Neues Peptidsystem für den gezielten Transport von Molekülen

Biomedizin und Pharmakologie haben in den letzten Jahren eine Vielzahl von Wirkstoffen entwickelt, die in der Lage sind, Prozesse in Säugerzellen auszulösen, zu verstärken oder zu hemmen. Diese Stoffe genau dorthin zu transportieren, wo sie benötigt werden, bleibt jedoch in vielen Fällen eine Herausforderung.

Ähnlich verhält es sich, wenn es darum geht, bestimmte Strukturen innerhalb von Zellen zu Forschungs- oder Diagnosezwecken farblich zu markieren. Säugerzellen besitzen zwar die Fähigkeit, Fremdstoffe durch Endozytose einzubauen. Dies garantiert aber keineswegs den Transport zum gewünschten Wirkort.

Ein neuer Forschungsansatz, den der Bayreuther Biochemiker Prof. Dr. Birte Höcker verfolgt mit seiner Forschungsgruppe das rationale Design von Peptiden. Diese müssen in der Lage sein, von außen in das Innere der Zelle einzudringen und Wirkstoffe oder angelagerte Farbstoffmoleküle mitzunehmen. Geeignete Peptide für diesen Zweck sind ziemlich klein, da sie normalerweise aus weniger als 30 Aminosäuren bestehen.

Bisher bestand das Problem jedoch darin, dass diese Peptide gerade wegen ihrer Einfachheit und geringen Größe nicht viele Anwendungsmöglichkeiten boten. Tatsächlich gibt es in den verschiedenen Strukturen innerhalb der Zelle nur wenige Bereiche, in denen sie die Moleküle, die sie tragen, verankern und abgeben können. Dieser Nachteil wurde durch das in Bayreuth und Bristol entwickelte Peptid überwunden. Es ist ein basisches Peptid mit einem hohen Gehalt an Arginin-Aminosäuren und hat zwei wesentliche Komponenten für seine Funktionalität. Einer lässt das Peptid in die Zelle eindringen und der andere kann mit einem sauren Partnerpeptid interagieren.

Dieses Partnerpeptid ist so beschaffen, dass es mit etablierten biochemischen Methoden an ganz unterschiedlichen Stellen innerhalb der Zelle platziert werden kann. Sobald Proteine, größere molekulare Komplexe oder Organellen mit dem Partnerpeptid markiert wurden, können sie von dem in die Zelle eingedrungenen Basispeptid angegriffen werden. Wie ein Schlüssel in einem Schloss schließt sich das basische Peptid an das saure Peptid. Die gezielte Platzierung des sauren Partnerpeptids wird durch Kopplung mit Molekülen erreicht, die wiederum durch Transfektion in die DNA der Zelle eingebracht werden.

Das englisch-deutsche Forscherteam konstruierte die beiden bisher unbekannten neu Peptide unter Verwendung computergestützter Proteindesignmethoden. Grundlage dieser Arbeit waren Peptide mit gewundener Struktur, die in einer Strukturdatenbank beschrieben wurden. Die computerdesignten Peptide wurden dann im Labor synthetisiert. Hier wurden biophysikalische Methoden und Röntgenkristallographie eingesetzt, um die tatsächlichen Eigenschaften und das Verhalten der Peptide zu identifizieren. Erfahrungen mit E coli Bakterien und eukaryotischen Zellen zeigte, dass das neue Peptidsystem sogar für den Transport anderer Peptide und Proteine ​​geeignet ist.

„Unsere Forschung zeigt, wie das computergestützte Design von Peptiden und Proteinen, ihre anschließende Synthese und Charakterisierung im Labor und Lebendzelltests ineinandergreifen können, wenn innovative Lösungen für biochemische oder biomedizinische Fragestellungen gesucht werden“, sagt Professor Dr. Birte. Höcker, Leiter der Protein Design Group an der Universität Bayreuth und korrespondierender Autor der neuen Studie. „Das zeigt das neue Peptidsystem deutlich neu Design ist ein vielversprechender Forschungsansatz bei der Suche nach Methoden, um Wirkstoff- oder Farbstoffmoleküle gezielt und schonend in Säugetierzellen einzubringen“, ergänzt Dr. Guto Rhys, Postdoktorand in der Forschungsgruppe Proteindesign und einer der ersten drei Autoren .

Bezug: Rhys GG, Cross JA, Dawson WM, et al. De novo konstruierte Peptide für den zellulären Transport und die subzelluläre Lokalisierung. Nat Chem Bio. 2022. tun: 10.1038/s41589-022-01076-6.

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