Chemotherapie kann Mutationen induzieren, die zu einem Rückfall der pädiatrischen Leukämie führen

Die Chemotherapie hat dazu beigetragen, die akute lymphatische Leukämie (ALL) zu einer der am leichtesten zu überlebenden Krebserkrankungen im Kindesalter zu machen. Heute haben Forscher in den USA, Deutschland und China gezeigt, wie Chemotherapeutika namens Thiopurine Mutationen verursachen können, die Patienten auf einen Rückfall vorbereiten. Die Arbeit erscheint heute im Journal Natürlicher Krebs.

Die Forschung liefert den ersten direkten genomischen und experimentellen Nachweis bei pädiatrischem Krebs, dass arzneimittelresistente Mutationen durch Chemotherapie induziert werden können und bei der Diagnose nicht immer vorhanden sind.

“Die Ergebnisse bieten einen Paradigmenwechsel im Verständnis der Entwicklung von Arzneimittelresistenzen”, sagte Jinghui Zhang, Ph.D., Vorsitzender der Abteilung für Computerbiologie am St. Jude Children’s Research Hospital. “Die Ergebnisse legen auch mögliche Behandlungsstrategien für ALL-Patienten mit Rückfall nahe, einschließlich Screening, um diejenigen zu identifizieren, die eine zusätzliche Thiopurin-Therapie vermeiden sollten.”

Zhang ist Co-Autor der Studie mit Bin-Bing Zhou, Ph.D. vom Shanghai Children’s Medical Center; und Renate Kirschner-Schwabe, MD, Charite-Universitätsmedizin Berlin.

Die Wurzeln des Rückfalls

Während 94 % der ALL-Patienten in St. Jude bis zu fünf Jahre überleben, bleibt ein Rückfall weltweit die häufigste Todesursache bei Kindern und Jugendlichen mit ALL.

Diese Studie umfasste ALL-Proben von pädiatrischen Patienten mit rezidivierter ALL aus den USA, China und Deutschland. Die Forscher analysierten mehr als 1.000 Proben, die Patienten zu verschiedenen Zeiten während der Behandlung entnommen wurden, darunter Proben von 181 Patienten, die zum Zeitpunkt der Diagnose, Remission und Rückfall entnommen wurden.

Co-Erstautor Samuel Brady, Ph.D., von St. Jude Computational Biology, identifizierte eine Mutationssignatur, die bei der Entschlüsselung des Prozesses half. Mutationssignaturen spiegeln die Geschichte genetischer Veränderungen in Zellen wider.

Brady und seine Kollegen haben die Zunahme von Thiopurin-induzierten Mutationen mit Genen wie MSH2 in Verbindung gebracht, die bei Leukämie mutiert sind. Die Mutationen inaktivierten einen DNA-Reparaturprozess namens Mismatch-Reparatur und machten ALL resistent gegen Thiopurine. Die Kombination führte zu einem 10-fachen Anstieg der ALL-Mutationen, einschließlich einer Veränderung des Tumorsuppressorgens TP53. Die Mutation TP53 R248Q förderte die Resistenz gegen mehrere Chemotherapeutika, darunter Vincristin, Daunorubicin und Cytarabin.

Zhou und seine Kollegen arbeiteten im Labor an zwei Zelllinien und replizierten die durch Thiopurin und Chemotherapieresistenz induzierten TP53-Mutationen. Die Forschung lieferte die ersten direkten genomischen und experimentellen Beweise für Chemotherapie-induzierte Arzneimittelresistenzmutationen. „Diese Studie ändert nicht nur unsere Überlegungen zur Behandlung der ALL, sondern öffnet auch die Tür zur mechanischen Untersuchung, wie eine fehlerhafte Reparatur arzneimittelresistente Mutationen erzeugt“, sagte Zhou.

Die Rolle der Chemotherapie bei Rückfällen

Forscher schätzen, dass behandlungsinduzierte Mutationen bei 25 % der ALL-Rezidive bei Kindern eine Rolle spielen. Acht Prozent der Patienten in dieser Studie hatten Hinweise auf die mit Thiopurin assoziierte Mismatch-Reparatur-Signatur.

„In Zukunft könnte es möglich sein, das Knochenmark während der Behandlung zu überwachen, um diese Mutationssignaturen früh genug zu erkennen, um Risikopatienten zu identifizieren, die Kandidaten für neue Therapien wie CAR-T-Zellen sein könnten“, sagte Zhang. Die Forscher betonten jedoch, dass die Vorteile der Thiopurin-Behandlung die Risiken überwiegen, und stellten fest, dass die meisten Patienten von Thiopurin-induzierten Mutationen nicht betroffen sind.

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Autoren und Finanzierung

Die anderen Erstautoren sind Fan Yang, Chao Tang, Huiying Sun und Lijuan Du, alle von der Shanghai Jiao Tong University School of Medicine. Die weiteren Autoren sind Malwine Barz, Arend von Stackelberg und Cornelia Eckert von der Charite-Universitätsmedizin; Yao Chen, Houshun Fang, Xiaomeng Li, Jiaoyang Cai, Lixia Ding, Tianyi Wang, Shuhong Shen, Hongzhuan Chen, Caiwen Duan, Yu Liu, Hui Li und Benshang Li von der Medizinischen Fakultät der Shanghai Jiao Tong University; und Xiaotu Ma, Pandurang Kolekar, Omkar Pathak und Jeffery Klco von Saint-Jude.

Die Forschung wurde teilweise von der National Natural Science Foundation of China finanziert; Chinas nationales Schlüsselprogramm für Forschung und Entwicklung; Shanghai Rising Stars-Programm; Deutsche Kinderkrebsstiftung und ALSAC, die St. Jude Fundraising- und Sensibilisierungsorganisation.