Unheilbares Leigh-Syndrom: Deutsche Wissenschaftler schaffen das erste menschliche Modell für seltene Krankheiten

Das Leigh-Syndrom ist die schwerste mitochondriale Erkrankung bei Kindern. Es verursacht schwere Muskelschwäche, Bewegungsstörungen und geistige Behinderung. Es führt normalerweise in den ersten Lebensjahren zum Tod. Derzeit ist keine kausale Behandlung verfügbar. Eines der bei Patienten häufig mutierten Gene ist SURF1, das für ein Protein kodiert, das am Prozess der Energieerzeugung in Zellen beteiligt ist. Tiermodelle fassten die bei Patienten mit Mutationen in SURF1 beobachteten Defekte nicht zusammen. Daher hatten die Wissenschaftler nicht das Werkzeug, um die Mechanismen der Krankheit zu verstehen und mögliche Behandlungsziele zu identifizieren. Sie berichten über das erste menschliche Modell dieser seltenen Krankheit in Nature Communications, das am 26. März veröffentlicht wurde.

Die Gruppe von Prof. Alessandro Prigione aus der Abteilung für Allgemeine Pädiatrie des Universitätsklinikums Düsseldorf in Zusammenarbeit mit den Gruppen von Prof. Markus Schuelke aus der Abteilung für Neuropädiatrie der Charite Universitaetsmedizin Berlin und Prof. Nikolaus Rajewsky aus Berlin Das Institut für Medizinische Systembiologie (BIMSB), Max-Delbrück-Zentrum für Molekulare Medizin (MDC), hat nun das erste menschliche Modell des Leigh-Syndroms entwickelt, das durch SURF1-Mutationen verursacht wird.

Um dies zu erreichen, verwendeten die Autoren die Zellreprogrammierungstechnologie, die Hautzellen in Stammzellen umwandelt, die Neuronen erzeugen können. Anschließend verwendeten sie die CRISPR / Cas9-Molekularschere, um die Mutation präzise aus den Zellen des Patienten zu entfernen und die Mutationen in die Kontrollzellen einzuführen. So konnten die Autoren die spezifische Wirkung von SURF1-Mutationen in einem kontrollierten genetischen Hintergrund untersuchen. Sie erzeugten dann Gehirnneuronen und Organoide, die eine dreidimensionale Struktur haben und die Eigenschaften der frühen Entwicklung des menschlichen Gehirns nachahmen.

Mithilfe dieser Modelle stellten die Autoren fest, dass die bei Patienten beobachteten neuronalen Defekte durch ein Energiedefizit verursacht werden können, das an neuronalen Vorläufern auftritt, den Zellen, die Neuronen erzeugen. Diese Energiedefekte führen zu einer unzureichenden neuronalen Verzweigung, was zu einer schlechten Gehirnfunktion während der Entwicklung führt. Schließlich zeigen die Autoren, dass neuronale Verzweigungsdefekte durch Verbesserung der Energieausbeute von Vorläuferzellen unter Verwendung der SURF1-Genersatztherapie oder durch Verwendung des Arzneimittels Bezafibrat, das derzeit für die klinische Anwendung bei Kindern sicher ist, korrigiert werden können.

Diese Ergebnisse sind wichtig, da sie erstmals ein Modell für die Untersuchung der durch SURF1-Mutationen verursachten neuronalen Pathologie des Leigh-Syndroms darstellen. Darüber hinaus geben sie praktische Strategien für die Behandlung von Kindern mit der seltenen Krankheit Leigh-Syndrom an, bei der es sich um eine Orphan-Krankheit mit hohem medizinischen Bedarf handelt.