Intelligente Biomarker zur Förderung der Medikamentenentwicklung für Hirnerkrankungen

Dr. Hayder Amin und Dr. Caghan Kizil vom DZNE-Standort Dresden wollen die Entwicklung von Medikamenten gegen Hirnerkrankungen durch fortschrittliche Technologie beschleunigen. Zu diesem Zweck generieren sie eine innovative technologische Plattform namens „i3D-Marker“, die auf hochdichten Mikroelektroden-Arrays und dreidimensionalen Arrays menschlicher Neuronen basiert. Auf diese Konfiguration werden die zu testenden Verbindungen getropft, und mithilfe künstlicher Intelligenz wird die Reaktion der Neuronen bestimmt. Mit dieser Plattform wollen DZNE-Wissenschaftler die Auswahl robuster Wirkstoffkandidaten für klinische Studien optimieren und helfen, Sackgassen in der Entwicklungspipeline zu vermeiden. Die Validierung dieses Ansatzes wird mit 820.000 Euro aus dem „Helmholtz-Validierungsfonds“ gefördert. Zusätzliche Mittel werden vom DZNE bereitgestellt, so dass sich das Gesamtbudget auf rund 1,2 Millionen Euro beläuft. Ziel der Forscher ist es, diese neue Technologie zu kommerzialisieren und für den industrieweiten Einsatz vorzubereiten.

Die Arzneimittelentwicklung ist teuer und von Rückschlägen geprägt. „In den letzten Jahren sind die meisten neuen Medikamente gegen Hirnerkrankungen in Studien am Menschen gescheitert. Ein Grund ist die Unwirksamkeit von In-vitro-Tests für neurologische Erkrankungen – insbesondere in den frühen Stadien der Entwicklung. Medikamente, bevor klinische Studien beginnen“, sagte Dr. Caghan Kizil, ein Neurowissenschaftler, der sich auf die Entwicklung experimenteller Modelle und neues Verständnis der Alzheimer-Krankheit konzentriert. Sein Dresdner Kollege Dr. Hayder Amin bemerkte: „Die bestehende Methodik ist ein grundlegender Fehler. Das menschliche Gehirn ist äußerst komplex und kann mit aktuellen Methoden im Labor nicht ausreichend modelliert werden. Sie sind zu reduktionistisch, um die wahre Wirkung eines Medikaments auf neuronale Netze aufzuzeigen. Insbesondere zweidimensionale Zellkulturen und konventionelle Datenerfassungsmethoden erfassen nicht die komplexen elektrophysiologischen und zellulären Eigenschaften des Gehirns. Amin, der über umfassendes Fachwissen in experimentellen Multiskalen-Neurowissenschaften, Neurotechnologie und der Entwicklung von Computerwerkzeugen zur Untersuchung der neuronalen Dynamik verfügt, fügte hinzu: „Dies erzeugt einen entscheidenden Bedarf an Werkzeugen, die die Entwicklung neuer Produkte besser unterstützen. Pharmazeutika.“

Eine Fusion von Technologien

Dresdner Forscher haben innovative Ideen, um dieses Problem anzugehen. „i3D-Markers“, ihre neue Technologieplattform, könnte eine entscheidende Frage in der Medikamentenentwicklung beantworten: „Wie würde ein bestimmter Medikamentenkandidat menschliche Gehirnnetzwerke beeinflussen: gut oder schlecht?“. Die Erfahrung zeigt, dass diese Frage vor klinischen Studien am Menschen schwer zu beantworten ist. „Tatsächlich scheitern viele Medikamentenkandidaten, die im Labor oder in Tierversuchen medizinisches Potenzial zeigen, in klinischen Studien aufgrund von Nebenwirkungen auf das menschliche Gehirn“, sagt Amin. DZNE-Wissenschaftler sind optimistisch, dass i3D-Marker einen Unterschied machen können. „Unser Ziel ist es, zu validieren, dass unsere Technologie besser als aktuelle Methoden vorhersagen kann, ob ein Prüfpräparat die beabsichtigte Wirkung auf den Menschen haben wird. Hoffentlich wird dies dazu beitragen, den Weg zu neuen Medikamenten zu beschleunigen, Sackgassen in der Entwicklung von Medikamenten zu vermeiden und zu reduzieren Entwicklungskosten “, sagte Kizil.

Das Konzept der Dresdner Forscher verbindet Neuroelektronik mit einem innovativen Zellkulturverfahren. „i3D-Markers verwendet neuronale Kulturen, die mit einem Mikrochip verbunden sind. Wir züchten Neuronen auf hochdichten Mikroelektroden-basierten Chips, um ein neuronales 3D-Muster wie im Gehirn zu bilden. Dieses Setup ermöglicht es uns, die elektrische Aktivität von Tausenden von Neuronen gleichzeitig mit hoher räumlich-zeitlicher Auflösung zu verfolgen , „erklärte Amin.“ Diese Vielzahl winziger Sensoren gibt uns einen Einblick in die Dynamik dieses sehr komplexen menschlichen neuronalen Netzes. Wir werden High-Content-Daten mit beispielloser Detailtreue und Einzelzellenauflösung erzielen.

Ein zu testendes Medikament tropft in einer bestimmten Konzentration auf Neuronen. „Dann beginnen Sie mit der Aufzeichnung elektrophysiologischer Daten, die von unserem Sensornetzwerk gesammelt werden“, sagte Kizil.

Intelligente Vorhersagealgorithmen

Obwohl das Netzwerk mehr als hunderttausend Neuronen umfassen wird, würde diese Zellkultur inklusive Mikrochip eine Fläche einnehmen, die zehnmal kleiner ist als eine 2-Euro-Cent-Münze. Die Informationen über die neuronale Aktivität werden jedoch komplex sein, da sie von Tausenden von Mikrokontaktsensoren reproduziert werden. Für die Analyse werden Wissenschaftler also Methoden der künstlichen Intelligenz verwenden. Solche Algorithmen identifizieren und extrahieren Modelle aus komplexen mehrdimensionalen Daten. „Durch den Einsatz künstlicher Intelligenz und spezifischer mathematischer Ansätze wollen wir sogenannte funktionelle Biomarker entwickeln, die auf der Aktivität des neuronalen Netzes basieren. Diese Biomarker werden uns sagen, ob das Netzwerk gut funktioniert oder nicht und ob ein bestimmtes Medikament diesen Zustand beeinflusst, was uns helfen wird, vielversprechende Verbindungen zu identifizieren “, sagte Amin.

Auf dem Weg zum Start-up

Die DZNE-Wissenschaftler fangen nicht bei Null an: Sie haben einen Proof of Concept aus früheren Studien, der zeigt, dass die verschiedenen Technologien dieses Projekts tatsächlich erfolgreich zusammengeführt werden können. Auf dieser Basis soll im nun laufenden Validierungsprozess eine technologische Plattform entwickelt werden, die schließlich vermarktet werden kann. Ein Gremium aus wissenschaftlichen Beratern wird an diesem Vorhaben beteiligt sein, zusammen mit mehreren Doktoranden. Darüber hinaus werden Industriepartner aus den Bereichen Mikrotechnologie und Arzneimittelherstellung Sachleistungen erbringen. „Unser Ziel ist es, einen voll funktionsfähigen Prototyp zu bauen und ihn in den nächsten zwei Jahren zu testen“, sagte Amin. „Wenn die Technologie für den Routineeinsatz bereit ist, werden wir zunächst externe Kunden intern betreuen. Dies können Forschungsinstitute und pharmazeutische Unternehmen sein. Langfristig wollen wir ein Start-up gründen. „

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Über das Deutsche Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen, DZNE

(Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen)

Das DZNE ist ein Forschungszentrum, das sich mit allen Aspekten neurodegenerativer Erkrankungen (wie Morbus Alzheimer, Parkinson und Amyotrophe Lateralsklerose) befasst, um neue Ansätze für Prävention, Behandlung und Gesundheitsversorgung zu entwickeln. Es besteht aus zehn Standorten in ganz Deutschland und kooperiert eng mit Universitäten, Lehrkrankenhäusern und anderen Forschungseinrichtungen im In- und Ausland. Das DZNE ist staatlich gefördert und Mitglied der Helmholtz-Gemeinschaft Deutscher Forschungszentren. Webseite: http: // www.Tag.von/beim

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